几十年来，研究人员一直对神经退行性疾病阿尔茨海默病感到困惑，但阻止或逆转这种疾病对大脑影响的治疗方法仍然难以捉摸。St. Jude Children's Research Hospital 的科学家们最近通过创建一种比以前的模型更接近人类疾病的小鼠模型，为这个难题增加了一个重要的部分。该发现今天发表在《自然衰老》杂志上。

研究人员使用他们的新模型来发现 RNA 剪接缺陷如何导致阿尔茨海默病的神经退行性变。RNA剪接是一个去除非编码基因序列并将蛋白质编码序列连接在一起的过程。

“RNA 剪接是转录和翻译中必不可少的一步，”领导这项研究的通讯作者、圣犹达大学结构生物学和发育神经生物学系以及蛋白质组学和代谢组学中心的 Junmin Peng 博士说。“这在大脑中尤为重要，因为我们知道大脑比体内任何其他器官都具有更多的细胞多样性，并且剪接被认为是产生蛋白质多样性的重要过程。”

Peng 之前的研究表明，RNA 剪接机制的一个特定成分，称为 U1 小核核糖核蛋白 (snRNP)，会在阿尔茨海默病患者的大脑中产生聚集体。U1 snRNP 复合物在 RNA 剪接中是必不可少的。

现在，Peng 和他的团队已经证明 U1 snRNP 的功能障碍会导致神经退行性变，从而为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的研究途径。研究发现，U1 snRNP 病理导致的 RNA 剪接功能障碍有助于导致神经退行性变。

“我们之前的工作表明，U1 snRNP 是大脑中一种形成缠结状结构的聚集体——但这只是描述性的，我们直到现在才理解将这种病理学与疾病表型联系起来的机制，”彭说。

独特的模型将 RNA 剪接缺陷与神经元过度兴奋联系起来

研究人员创建了一种新的 RNA 剪接缺陷小鼠模型，称为 N40K-Tg。科学家们在解除对剪接机制的管制时观察到了基本的神经退行性变，但他们想了解为什么会这样。

“拼接机器非常重要，在实验室中创建一个模型来研究它是一个真正的挑战，”彭说。“我们能够创建一个仅发生在神经元中的剪接功能障碍模型。该模型展示了导致神经元毒性和认知障碍的剪接功能障碍。”